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"Und sie erneuern sich doch!"

Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Regenerative Medizin zum 7. Herbstforum der GRM am 13.11.2009.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Und sie erneuern sich doch!

Lange Zeit galt in der Medizin als unumstößliche Gewissheit, was der spanische Nobelpreisträger Santiago Ramón y Cajal zu Beginn des 20. Jahrhunderts als Dogma der Neurowissenschaften aufgestellt hatte: dass Nervenzellen sich im Unterschied zu vielen anderen Körperzellen nicht erneuern können.

Die Bemühungen der Therapeuten nach Unfällen oder Schlaganfällen konzentrieren sich denn auch darauf, die Gebiete in der Umgebung des Defekts so zu aktivieren, dass die „Kollegen“ aus diesen Bereichen nach und nach Aufgaben des untergegangenen Hirngewebes übernehmen können. Was auf dem Gebiet der neurologischen Rehabilitation inzwischen geleistet wird, ist erstaunlich. In einer älter werdenden Gesellschaft, in der schon heute jedes Jahr 230 000 Menschen einen Schlaganfall erleiden, ist es zudem von großer menschlicher und volkswirtschaftlicher Bedeutung.

Trotz all dieser Anstrengungen sind die Erfolge aber begrenzt: Im Schnitt brauchen Betroffene nach einem Schlaganfall fünf Jahre medizinische Unterstützung, fast ein Drittel von ihnen behält trotz der vielfältigen Behandlungsangebote dauerhaft Behinderungen zurück, die sich im Alltag vor allem beim Bewegen, beim Sprechen und beim Essen bemerkbar machen – und die ein selbstständiges Leben erschweren. Noch gravierender sind die Einschränkungen oft nach schweren Schädel-Hirn-Verletzungen, die zudem häufig junge Motorrad- oder Autofahrer treffen.

Schlaganfall: Erste Hoffnungen durch Stammzellen

„Es bleibt immer ein Defekt in der Substanz des Gehirns, und gerade diese Gehirne verlangen danach, mit neuen Zellen versorgt zu werden“, sagt Dr. med. Marcel Dihné aus der Neurologischen Klinik der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf.
Der Neurologe war einer der Referenten des 7. Herbstforums der Deutschen Gesellschaft für Regenerative Medizin (GRM), das am 13. November wie gewohnt in Berlin stattfand.
Alle Redner dieser spannenden Veranstaltung waren angetreten, um den pessimistischen Lehrsatz der „klassischen“ Neurologie von der unwiderruflichen Zerstörung des Gewebes im Zentralnervensystem zu widerlegen. Denn inzwischen ist klar, dass es auch im erwachsenen menschlichen Gehirn noch Stamm- und Vorläuferzellen gibt, die sich vervielfältigen und zu Nervenzellen ausreifen können.
Dihné und seine Arbeitsgruppe stützen sich für ihre Grundlagenforschung derzeit auf Vorläufer von Nervenzellen, die sie aus embryonalen Stammzellen von Nagetieren gewinnen. Diese Zellen haben sie bereits erfolgreich in das Gehirn von Ratten transplantiert, bei denen sie zuvor durch gezieltes Unterbrechen der Blutzufuhr künstlich Infarkte erzeugt hatten. Obwohl nach einem solchen Ereignis im Gehirn ausgesprochen „unwirtliche“ Verhältnisse herrschen, konnte ein guter Teil der von den Stammzellen abgeleiteten Zellen vor Ort heranreifen. Dass die neuen Nervenzellen sich zudem im verletzten Gehirn auch nützlich machen, zeigen Verhaltenstests, denen die Tiere nach einigen Wochen unterzogen wurden. „Wir wissen jetzt, dass ein solches Transplantat auch in unwirtlichem Milieu überleben und eine noch nicht näher definierte Tätigkeit aufnehmen kann“, resümierte Dihné. Die Forscher würden allerdings gern auch darüber bestimmen können, welche Funktion die neuen Zellen im Gehirn des Empfängers genau einnehmen. „Wir würden sie gern in einer Art Leitschiene übertragen, die als Platzanweiser fungiert“, sagte der Neurologe.
Inzwischen sind Fortschritte in Sicht, die in Zukunft ethische Bedenken gegenüber dieser Forschungsrichtung gegenstandslos machen könnten: Einerseits wissen die Forscher inzwischen Genaueres darüber, wie man die Kulturtechniken für das Heranreifen der embryonalen Stammzellen so verbessern könnte, dass die Gefahr der Tumorentwicklung gebannt wird. Vor allem aber freut sich Dihné, der außer Neurologie auch Philosophie studiert hat, darüber, dass mit den induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) inzwischen ein Zelltyp entwickelt wurde, für dessen Herstellung keine Embryonen ge- und verbraucht werden. „Mit diesen Zellen, die aus adulten Hautzellen gewonnen werden, können wir unser gesammeltes Wissen hoffentlich eines Tages elegant und ethisch unproblematisch für den Menschen anwenden.“
Dass die Forscher bis dahin noch einen weiten und steinigen Weg vor sich haben, wurde auf der Tagung allerdings immer wieder deutlich gemacht. Ein wichtiger Schritt ist zum Beispiel, die Ergebnisse, die an Mäusen und Ratten gewonnen wurden, auf Versuchstiere zu übertragen, die dem Menschen in Größe und Gewicht näher stehen. Dr. med. Johannes Boltze vom Fraunhofer Institut für Zelltherapie und Immunologie in Leipzig und seine Arbeitsgruppe haben dafür bei 30 erwachsenen Merinoböcken mit einem Gewicht zwischen 51 und 104 Kilogramm durch Unterbinden von Blutgefäßen verschieden große Hirninfarkte erzeugt und die Tiere der Behandlungsgruppe danach intravenös mit stammzellhaltigen Populationen versorgt, die sie aus deren eigenem Knochenmark gewonnen hatten. Tatsächlich erholten sich die so behandelten Tiere schneller und nachhaltiger von den Bewegungseinschränkungen, die der künstliche Schlaganfall zur Folge gehabt hatte. Die Großtiere konnten problemlos auch in einen Magnetresonanz-Tomographen (MRT) gelegt werden. Dort zeigte sich, dass die Behandlung den Gewebeverlust im Gehirn im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich in Schach gehalten hatte. Boltze vermutet, dass die Stammzell-Behandlung im schwer geschädigten Gehirn noch vorhandene Nervenzellen schützt und die Plastizität erhöht. „Der Ersatz von Nervenzellen ist hier wahrscheinlich nicht der entscheidende Faktor. Wahrscheinlich kommt es durch die Zelltherapie zu einem gewissen Schutz geschädigter Nervenzellen, so dass deren Absterben in den Randbereichen des Infarkts verhindert werden kann. Weiterhin scheinen verschiedene, nach dem Schlaganfall im Hirn ablaufende Prozesse so moduliert zu werden, dass eine nachhaltigere Erholung möglich ist.“

Parkinson: Hilfe bei schleichenden Veränderungen

Während ein Schlaganfall oder ein Schädel-Hirn-Trauma plötzliche Ereignisse sind, verändern Krankheiten wie Parkinson das Leben der Betroffenen meist schleichend. Der Morbus Parkinson gehört wie Alzheimer oder die Multiple Sklerose (MS) zu den neurodegenerativen Erkrankungen, bei denen nach und nach Nervenzellen – oder wie bei der MS deren schützende Umhüllungen – verloren gehen.  Das Konzept, sie durch Vorläufer von Nervenzellen oder durch noch nicht spezialisierte Stammzellen zu ersetzen, ist hier besonders einleuchtend. „Bei Parkinson sind die Voraussetzungen zudem besonders gut, weil wir wissen, dass die bei der Erkrankung auftretenden  Bewegungsstörungen überwiegend auf die Degeneration eines einzigen Zelltyps zurückzuführen sind, sagte auf der Tagung Prof. Dr. med. Guido Nikkhah, Ärztlicher Direktor der Abteilung Stereotaktische Neurochirurgie im Neurozentrum des Universitätsklinikums Freiburg und neuer Wissenschaftlicher Sprecher der GRM. Außerdem wird hier händeringend nach zusätzlichen Behandlungsmöglichkeiten gesucht. Zwar werden seit einigen Jahrzehnten Medikamente eingesetzt, die das Dopaminsystem beeinflussen und die Symptome – Zittern, starre Bewegungen und erhöhten Muskeltonus - zunächst recht wirksam in Schach halten. Doch hat sich inzwischen gezeigt, dass diese Waffen nach einigen Jahren wirkungslos werden können. Auch die Tiefe Hirnstimulation, zu der die behandelnden funktionellen Neurochirurgen in dieser Situation greifen, sei keine Dauerlösung, so betonte Nikkhah. „Sie kann zwar die Symptome lindern, die Krankheit schreitet jedoch weiter voran.“ Heilung wäre nur möglich, wenn im Gehirn der Betroffenen neue Zellen die Produktion des Botenstoffes Dopamin übernehmen. „Unsere ganz große Herausforderung besteht darin, aus pluripotenten Vorläuferzellen reife dopaminerge Zellen werden zu lassen“, so Nikkhah, der bei der Jahrestagung über die jahrzehntelange experimentelle Forschung und eine Vielzahl klinischer Studien berichtete.  Noch sei zum Beispiel unklar, ob auch die Transplantate im Lauf der Zeit von der Erkrankung betroffen werden und wie Immunreaktionen gegen körperfremde Zellen im Gehirn ablaufen. In der EU-geförderten Multicenterstudie TRANSEURO, an der auch die Freiburger Uniklinik teilnimmt, soll diesen Fragen nun nachgegangen werden. „Eine einzelne Uniklinik kann das heute nicht mehr leisten“, sagte Nikkhah. Und er betonte: „Wie es mit diesem Forschungszweig weitergeht, hängt nicht zuletzt von Politik und Wirtschaft ab.“

Forschung für eine alternde Gesellschaft

Für ein positives Forschungsklima hatte sich zu Beginn der Jahrestagung schon Dr. Wolfram Kreisel eingesetzt, Fachreferent für Wissenschaft, Forschung und Technikfolgenabschätzung im Arbeitskreis VI (Innovation, Gesellschaftspolitik, Kultur) der FDP-Bundestagsfraktion. „Die jetzt gewählte Bundesregierung wird die Leistungsfähigkeit des deutschen Wissenschaftssystems stärken“, versicherte Kreisel.
Was die neurodegenerativen Erkrankungen betrifft, so ist das in einem Land, in dem schon heute 20 Millionen Menschen über 60 Jahre alt sind, dringend nötig. „Wir müssen unbedingt zusätzliche Therapiestrategien für Krankheiten wie Parkinson entwickeln“, sagte Prof. Dr. Jürgen Winkler, Leiter der Abteilung für Molekulare Neurologie am Universitätsklinikum Erlangen. Winkler setzt seine Hoffnung in die Erkenntnis, dass im Riechkolben und im für das Gedächtnis zuständigen Hippocampus („Seepferdchen“) des menschlichen Gehirns ständig neue Nerven- und Stützzellen gebildet werden. Genau in diesen Bereichen des Gehirns zeigen sich auch die ersten Symptome einer Parkinson-Erkrankung, und zwar schon einige Zeit, bevor sie sich in Bewegungsstörungen manifestiert. In Tierstudien hat sich inzwischen gezeigt, dass die neu gebildeten Zellen durch einen Eiweißstoff, der bei Parkinson gebildet wird, ihre Fähigkeit verlieren, sich in Hirnstrukturen zu integrieren und dort nützlich zu machen. „Wenn es gelingt, dieses pathologische Protein auszuschalten, ist dagegen fast die gesamte Neubildung zu retten“, erläuterte Winkler die Ergebnisse von Tierversuchen. Im Bayersichen Forschungsverbund ForNeuroCell der Universitäten Würzburg, Erlangen, Regensburg und München sowie des Helmholtz Zentrums München wird in den nächsten Jahren diesen Fragen nachgegangen.
Ebenso faszinierend ist, was Prof. Dr. Günter Höglinger vom Biomedizinischen Forschungszentrum der Philipps-Universität Marburg und seine Arbeitsgruppe über die Neubildung von Nervenzellen im Hippocampus von Ratten herausgefunden haben. Da bekannt ist, dass diese Hirnregion eine wichtige Rolle in der Regulation von Stimmungen spielt, setzten die Marburger Neurologen die Aktivität von Versuchstieren in direkte Beziehung zur Nerven-Neubildung. Ergebnis: „Ratten, die Spaß am Spiel mit dem Versuchsleiter zeigen, haben eine deutlich größere Neurogenese.“ Ob und wie Parkinson-Patienten, die umgekehrt deutlich weniger Nervenzellen neu bilden und im Frühstadium häufig unter Depressionen leiden, von dieser Erkenntnis profitieren können, ist noch nicht klar. „Immerhin wissen wir inzwischen, dass diese Zellen existieren und dass sie auswandern können, wir haben also ein Potenzial für Eingriffe bei neuronalen Krankheiten.“
Schon seit über 20 Jahren gibt es Versuche, die verloren gegangenen Nervenzellen durch Zellen von menschlichen Feten zu ersetzen, wenn bei Parkinson-Patienten die medikamentöse Behandlung nicht mehr anschlägt. „Fetale Zellen sind im Augenblick am besten beforscht, langfristig möchten wir jedoch auch aus ethischen Gründen von dieser Gewebeart wegkommen“ berichtete Privatdozent Dr. med. Christian Winkler, Wissenschaftlicher Mitarbeiter der Neurologischen Klinik in Freiburg. Zuletzt hatten sich außerdem in Studien, in denen zur Kontrolle einem Teil der Patienten nur zum Schein Zellen transplantiert wurden, keine überzeugenden Erfolge gezeigt. „Wir müssen die Patienten, die von der Therapie profitieren könnten, gezielter auswählen“, forderte Winkler. Das ist eines der Ziele einer EU-geförderten Multicenterstudie, an der sich außer Freiburg auch das schwedische Lund und die Uni Cambridge beteiligen.
Prof. Dr. med. Alexander Storch, Stellvertretender Klinikdirektor der Neurologischen Universitätsklinik und Vorstandsmitglied des DFG-Forschungszentrum und Exzellenzcluster „Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD)“ an der Technischen Universität Dresden,, stellte auf der Tagung ein weiteres Element vor, das die Zelltherapie effektiver machen könnte: Mit innovativen Biomaterialien wie etwa Biohybridgelen sollen transplantierte Zellen besser vor Angriffen des „Wirtsgehirn“ geschützt und gleichzeitig ihre Entwicklung vor Ort in die richtige Richtung gelenkt werden. „Wir müssen ein Mikromilieu bereitstellen, das das Überleben der transplantierten Zellen sicherstellt und ihnen einen ‚Tritt in den Hintern’ gibt, der nötig ist, um sich richtig zu entwickeln“, erklärte Storch. Die Vision des Dresdner Neurologen besteht darin, „ein System zu entwerfen, zu fabrizieren und an die richtige Stelle im Gehirn zu bringen, das sich wie beim Embryo aus sich selbst heraus organisiert und das erkrankte System ersetzen kann“.

Neue Nervenstränge für verletzte Beine und Arme

Auch für das Nervensystem, das den menschlichen Körper außerhalb von Gehirn und Rückenmark durchzieht, gibt es ehrgeizige Projekte. „Gute Forschung braucht jedoch Zeit und Geduld“, mahnte  Privatdozent Dr. med. Ahmet Bozkurt  von der Klinik für Plastische Chirurgie, Hand- und Verbrennungschirurgie am Universitätsklinikum der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule in Aachen. Seine Patienten haben infolge einer schweren Geburt, eines Unfalls oder einer Tumoroperation Defekte an Nerven, die zu Lähmungen und Gefühlsausfällen, aber auch zu Schmerzen führen können. Wenn ein größeres Teilstück fehlt, sodass die vorhandenen Nervenbahnen nicht einfach zusammengefügt werden können, dann wird heute meist ein sogenannter „Spendernerv“ aus einer anderen Körperregion transplantiert, wo es einen vernachlässigbaren Defekt hinterlässt, etwa von der Unterschenkelaußenseite. Wo viele und sehr lange Strecken zu überwinden sind, wünschen sich die Plastischen Chirurgen jedoch „künstliche Nerven“. Leitschienen, an denen sich Nervenfortsätze zielgerichtet aussprossen können, sind tatsächlich schon in Arbeit. In Kooperation mit der Firma Matricel GmbH haben die Aachener Mediziner in einem patentierten Verfahren Kollagenträger mit einer inneren Röhrenstruktur hergestellt und sie anschließend mit Schwannzellen – den natürlichen Stützzellen im Nerven – besiedelt. „Durch das längsorientierte Wachstum der Schwannzellen und durch die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren wird das gerichtete Nervenwachstum befördert“, erläuterte Bozkurt. In Tierstudien hat sich bereits gezeigt, dass die neuen Nervenfasern den Muskel tatsächlich erreichen und stimulieren können. Das Projekt wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen von „BioChancePLUS“ unter dem Stichwort „PeriMaix“ gefördert.
Die Perspektive, Teilstücke verletzter Nervenbahnen mittels regenerativer Medizin zu ersetzen, fasziniert auch den Neurobiologen Prof. Dr. Burkhard Schlosshauer. Die resorbierbaren Hüllen der bisher zugelassenen Implantate seien dabei „relativ einfach gestrickt,“ berichtete der Leiter der Regenerativen Medizin am NMI, Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut, Reutlingen, das mit der Universität Tübingen assoziiert ist.
Um bessere Regenerationserfolge zu erzielen, arbeitet das NMI in mehreren Förderprojekten, sowie mit Kliniken und der Industrie seit langer Zeit zusammen. Die eigentliche Herausforderung bestehe jedoch in der Besiedelung mit den richtigen Zellen und Proteinen:  „Wir versuchen, von der Natur zu lernen“, betonte der Neurobiologe. Er machte auch deutlich, dass die Regenerative Medizin gerade im Bereich der peripheren Nerven vor großen Herausforderungen steht. „Wir möchten gern eines Tages zum Beispiel auch Männern helfen können, die nach der Behandlung ihres Prostata-Tumors wegen der Schädigung von Nerven unter Inkontinenz und Impotenz leiden“, so der Experte.
Wie Parkinson ist Prostata-Krebs ein Leiden, das in einer alternden Gesellschaft weiter zunehmen und eine große Anzahl von Bürgern betreffen wird.